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La rivoluzione dell'Rna messaggero, usato nei vaccini Covid: così cambierà le cure contro i tumori

Siamo spettatori di una rivoluzione della medicina che cambierà il mondo come e probabilmente più della scoperta degli antibiotici. C’è voluta una pandemia per accendere i riflettori sull’Rna messaggero, o Rna, ma dopo decenni di ricerche condotte senza troppi clamori gli Rna (visto che ce ne sono di vari tipi) sono diventati protagonisti di una svolta epocale che è stata decisiva per fronteggiare Sars-CoV-2 con i vaccini , ma che presto sarà la chiave per curare molte malattie, anche quelle contro cui oggi non abbiamo armi efficaci.

Lo spiegano due studi recenti dell’Università di Yale, che raccontano il ruolo fondamentale degli mRna nelle cellule e come possano essere «pilotati» per diventare vaccini o farmaci attraverso l’interazione con altre molecole. Per capire la portata della rivoluzione, però, occorre prima fare un passo indietro e conoscere l’Rna, o acido ribonucleico, una macromolecola che si pensa possa essere stata addirittura la primissima molecola della vita, prima ancora del Dna, l’acido desossiribonucleico che si trova nel nucleo delle cellule e che contiene l’informazione genetica. «Nel genoma, nel caso dell’uomo un “libro” con circa tre miliardi e duecento milioni di lettere, ci sono i geni, le unità di informazione per il funzionamento del nostro organismo; l’alfabeto con cui sono scritti prevede quattro lettere, G, A, C e T corrispondono a Guanina, Adenina, Citosina e Timina (quattro basi azotate). L’Rna usa lo stesso linguaggio del Dna ma un “dialetto” diverso, in cui al posto della T si usa la U (Uracile)», spiega Stefano Gustincich, responsabile del Central Rna Laboratory presso l’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova. «Il Dna del genoma viene perciò “tradotto” nell’Rna messaggero, che è chiamato così proprio perché porta un messaggio: funziona come la scheda perforata di un computer e consente la traduzione dell’informazione genetica, codificata nel linguaggio del Dna, in proteine, scritte in una lingua ancora diversa in cui le lettere sono venti aminoacidi. I geni sono 25 mila, ma non sono trascritti e poi tradotti tutti, ovunque: in ciascuna cellula ne vengono tradotti circa 5 mila e in tessuti diversi sono espressi e tradotti geni diversi».

Le proteine che servono a una cellula del cervello sono differenti da quelle che fanno funzionare una cellula cardiaca e i «vigili del traffico cellulare» che decidono quali geni debbano essere tradotti nelle proteine di volta in volta necessarie sono gli mRna: basterebbe questo a intuirne l’importanza, che però è se possibile perfino maggiore, perché come aggiunge Gustincich: «Esistono in realtà altri 35 mila geni che sono stati scoperti dopo il sequenziamento del genoma umano e sono trascritti ma non tradotti: non portano alla formazione di proteine, quindi, ma funzionano come Rna assemblando organuli della cellula, regolando l’espressione dei geni e così via. Un nuovo mondo tutto da scoprire, in cui potremmo trovare anche numerosi potenziali farmaci».

La ricerca su questo sterminato insieme di geni «non codificanti» è iniziata da qualche anno, già molto prima invece si era intuito che l’mRna poteva essere un buon bersaglio di nuove terapie grazie al suo ruolo centrale nel funzionamento di ogni cellula. Per decenni i ricercatori hanno tentato di interferire con gli mRna ma, come spiega Roberto Burioni, docente di Microbiologia e virologia dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano: «L’Rna è molto meno stabile del Dna, che si conserva anche anni e anni (basti pensare alle indagini della polizia scientifica, che possono riaprire casi di decenni addietro recuperando materiale biologico su cui analizzare il Dna, ndr): l’Rna si degrada subito, per cui è difficile manipolarlo in laboratorio. Inoltre non è “tollerato“ e viene immediatamente eliminato dal nostro organismo, che lo vede come un segnale di pericolo: non è un caso, perché tanti virus hanno un genoma a Rna». Sars-CoV-2 è un virus a Rna, così come i virus dell’epatite A e della Dengue, della febbre gialla e dell’epatite C: iniettare un mRna come tale sperando di usarlo per interferire con i processi biologici è quindi impossibile, perché non sopravvive abbastanza da avere un effetto. La svolta è arrivata nel 2005, quando è stato scoperto che è possibile disinnescare il segnale di allarme dall’Rna sostituendo alla lettera U del suo alfabeto una «pseudo-U», leggermente diversa: così il sistema immunitario non considera più come un nemico un mRna esterno, che può agire nelle cellule come un vaccino, se porta nell’organismo l’informazione per produrre proteine di un germe contro cui si vuole una risposta immunitaria, oppure un farmaco, se fa produrre proteine mancanti o carenti o se interferisce con il processo di traduzione del genoma (si veda anche alle pagine seguenti).

Le applicazioni sono talmente tante da far girare la testa perché come aggiunge Gustincich «Tutti i farmaci oggi a disposizione hanno come bersaglio non più di mille proteine, cioè non oltre un migliaio di geni sul totale dei 25mila codificanti; utilizzare le tecnologie basate sull’mRna significa invece poter interagire con qualsiasi gene, anche con gli altri 35 mila non codificanti». Il tutto con un approccio dall’eleganza estrema nella sua (apparente) semplicità: basta conoscere la sequenza del gene bersaglio, che porta a una proteina indesiderata responsabile di malattia, a una proteina che il sistema immunitario deve riconoscere o a una proteina mancante o carente, per creare in provetta un mRna che nel primo caso si «appaia» a quello che fa produrre la proteina sbagliata, inattivando così la molecola in maniera efficace e super-precisa; nel secondo caso porta le informazioni per produrre la proteina e farla conoscere al sistema immunitario; nel terzo, diventa lo stampo su cui produrre la proteina che serve. Il tutto con un processo di sintesi biochimica semplice, rapido e facilmente controllabile, perché non occorre utilizzare lieviti, batteri o altri microrganismi come accade quando per esempio si devono produrre in vitro ormoni o proteine: di fatto è poco più che seguire una ricetta, assemblando ingredienti che qualsiasi biologo molecolare ha nel suo laboratorio.

«Ora si sta cercando di capire come inviare gli mRna-farmaci nei differenti organi: riusciamo a veicolarli al fegato, ma l’obiettivo è portarli anche altrove», puntualizza Gustincich. Gli studi in corso per trovare strategie per riuscirci o “trasportatori” adatti sono ormai tantissimi e di recente, per esempio, un gruppo di ricercatori dell’università di Tokyo ha scoperto che per far arrivare l’mRna nel cervello dei topolini si possono accorpare tanti mRna in palline molto dense poi mescolate a polietilenglicole, una molecola senza effetti tossici già molto utilizzata che crea una specie di barriera esterna tale da consentire alle palline di viaggiare nel sangue e arrivare ad agire nel cervello.